1949 nahm Fats Domino den Titel "The Fat Man" auf und er erreichte damit prompt die R&B-Charts. Es folgten einige weitere erfolgreiche Nummern bevor er ab 1955 auch die Pop Charts eroberte. Während des Rock'n Roll - Booms nannte man Fats Dominos Namen in einem Atemzug mit denen von Elvis Presley, Jerry Lee Lewis, Little Richard und Bill Haley. Seine Plattenerfolge und seine ausgedehnten Tourneen waren einfach gigantisch. Das Publikum liebte den gemütlichen, kleinen Dicken abgöttisch, denn er garantierte beste Unterhaltung - ohne Schnörkel und Tam-Tam. Zwischen 1955 und 1964 lieferte Fats Domino Hits wie am Fließband. Seine Beliebtheit beschränkte sich nicht nur auf die USA, er war weltweit einer der erfolgreichsten Entertainer seiner Zeit.
In England hatte er an die zwanzig Titel in den Hitparaden. Auch in einschlägigen Rock'n Roll-Filmen und in diversen TV-Shows wirkte Fats mit.
